肺癌是目前发病人数和死亡人数最多的癌症，据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新数据，2022年全世界肺癌新增病例248万，导致了180万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的绝大多数（约85%），预计5年生存率仅为15.9%。EGFR基因突变是肺癌中的常见基因突变，针对该基因突变的靶向治疗取得了令人印象深刻的治疗效果。然而，并非所有EGFR突变患者都对酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有反应，大多数患者在几个月的有效治疗后会复发。此外，患者在EGFR基因突变之外发生的其他基因突变（例如TP53、BRAF或CDKN2A基因突变），会显著缩短EGFR TKI治疗后的无进展生存期。精准肿瘤学旨在为每个癌症患者确定有效的治疗方法，迄今为止，有三种策略在促进药物选择方面显示出巨大的潜力：1）DNA测序引导的药物选择，有利于具有靶向性基因突变的患者（例如EGFR突变）；2）患者来源的肿瘤异种移植（PDX）可以准确预测所测试的药物疗效，因为其保留了患者肿瘤的特异性特征，但这种方法过于耗时，从PDX模型开发到药物评估大约需要3个月之久；2024年4月8日，北京大学未来技术学院席建忠、上海交通大学附属胸科医院姜丽岩和北京大学未来技术学院叶步青团队合作，在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Patient-derived tumor-like cell clusters for personalized chemo- and immunotherapies in non-small cell lung cancer 的研究论文【1】。该研究构建了非小细胞肺癌（NSCLC）患者来源的肿瘤样细胞簇（PTC）模型，并在此基础上进行了化疗药物及免疫疗法的敏感性检测，临床前瞻性双盲试验结果验证显示，PTC预测药物疗效的准确率高达89%，区分完全缓解/部分缓解和疾病进展的准确性为98.1%。这些结果充分显示了微肿瘤PTC模型在非小细胞肺癌个性化精准治疗中巨大的临床应用潜力。截至目前，已有17项研究在临床中评估患者来源的类器官（PDO）作为治疗反应预测生物标志物的有效性。培养基组成、培养技术、质量控制分析和实验设置（包括药物暴露时间、数据读出和体外反应判断）在这些研究中有所不同，并有很好的记录。然而，两个最重要的参数，包括方法的标准化和预测的准确性，必须在临床实施PDO指导的药物选择之前真正解决。基质胶或其他细胞外基（ECM）替代品是PDO培养的基本成分，包含可能影响实验可重复性的未定义的外部因素。此外，PDO预测化疗临床反应的准确性仍存在争议。肿瘤微环境在肿瘤的发生发展中发挥着至关重要的作用，因此PDO和PDX都使用基质胶或免疫缺陷小鼠来模拟肿瘤微环境，并取得了部分成功。早在2020年6月，席建忠团队等在 Science Translational Medicine 期刊发表论文【2】，开发了新策略——在无基质胶条件下，将原代肿瘤细胞与内源性基质细胞自组装，生成患者来源的肿瘤样细胞簇（Patient-derived Tumor-like Cell clusters，PTC）的新型微肿瘤模型。该策略优先考虑准确性、标准化和时间窗，以满足转化医学的需求。在上述研究基础上，研究团队使用非小细胞肺癌（NSCLC）患者来源的肿瘤细胞构建了PTC模型（NSCLC PTC）。这些PTC能够在10天内进行100-5000次药物测试，研究团队评估了其在预测NSCLC患者临床预后的准确性。研究团队建立了PTC模型283例，成功率81%。PTC包含原发性肿瘤上皮与内源性间质细胞和免疫细胞的自组装，在表型和基因型特征上与原发肿瘤具有高度相似性。利用标准化的培养和药物反应评估方案，PTC药物检测方法在前瞻性预测临床结局方面显示出89%的总体一致性，区分完全缓解/部分缓解和疾病进展的准确性为98.1%。值得一提的是，通过结合细胞活力和IFN-γ值评估，PTC能够准确预测接受抗PD-1单抗治疗的患者的临床预后。这些结果表明，PTC可作为非小细胞肺癌个性化治疗和基础研究的有价值的临床前模型。总的来说，这项研究表明，PTC模型作为一种全新、无基质胶、可再现肿瘤微环境的临床前模型，在临床肿瘤精准治疗方面表现出巨大潜力。可作为非小细胞肺癌个性化药物筛选的良好临床前模型，不仅能提升患者治疗成功率，还有望减少临床资源浪费。此外，PTC模型还有助于推动肿瘤发病机制等基础研究、加速新药研发。北京大学未来技术学院尹申意博士、于颍博士和吴楠主任为该论文共同第一作者，北京大学未来技术学院席建忠教授、叶步青研究员、上海交通大学附属胸科医院姜丽岩主任为论文共同通讯作者。1. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00090-02. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaz1723
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